资讯精选│新一代CAR-T细胞,抵御实体瘤不再难!

2019-12-13 17:35:04 yinguan 29

从1993年第一代CAR-T细胞问世,到2013年肿瘤免疫治疗被列为十大科学突破之首,2016年《麻省理工科技评论》将应用免疫工程治疗疾病评为年度十大突破技术。CAR-T不断发展,不断给更多癌症患者带来希望,尽管如此,对于CAR-T疗法来说实体瘤却一直是一个大难题。

近日,科学家表示:可重编CAR-T细胞,能抵御实体瘤!让我们一起来看一下吧!


新一代CAR-T细胞成功抵御实体瘤    

近日,来自斯坦福大学医学中心的科学家们通过研究开发了一种新方法,其或能重编程CAR-T细胞(抵御癌症的免疫细胞)来延长其自身的活性并增加抵御实验室培养和小鼠机体中人类癌细胞的潜能。

基因工程细胞在经历最初的活跃状态后往往会感到“疲惫”,而有效规避这种“疲惫”能力的方法就是开发新一代的CAR-T细胞,这种细胞对于治疗实体瘤非常有效。医学博士Crystal Mackall表示,T细胞足以清除癌症,但T细胞也会进化成为天然的制动器,从而在长时间发挥活性后逐渐降低其反应效力;如今研究人员就开发出了一种新方法来减缓T细胞的这种“疲惫”反应,并改善CAR-T细胞抵御血液癌症和实体瘤的活性。

这项研究中,研究人员利用了一种名为ATAC-Seq的新技术来确定调节性回路过表达或低表达基因的基因组区域。利用该技术对比健康和“疲惫”T细胞的基因组时,研究者发现,“疲惫”的T细胞会表现出一大类基因表达活性的失衡,这些基因能够调节细胞中特殊蛋白的水平,从而增加抑制自身活性的蛋白的表达。

当研究人员通过表达c-Jun基因(能增加与T细胞活性相关的蛋白的表达)来修饰CAR-T细胞使其恢复平衡后,他们发现,处于“疲惫”的状态下的细胞也能够维持活性状态并在实验室条件下增殖,此外,表达c-Jun的CAR-T细胞也会降低肿瘤负担,并延长携带人类骨肉瘤的实验室小鼠的寿命。

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干细胞——忘记过去预知未来

在最近的一项研究中,来自丹麦哥本哈根大学诺和诺基金会干细胞生物学中心的研究人员发现:干细胞如何失去具有分化为体内任何特定细胞的潜力。这项新的研究证明:转录因子可能更类似于细胞的记忆。只要转录因子结合到一个基因上,这个基因就可以被读取(开启),但是细胞接收到的外部信号似乎决定了这个基因是开启还是关闭。一旦转录因子消失,细胞就不再能够回到它们的起点。

在这个研究项目中,科学家着重关注FGF(成纤维细胞生长因子)-ERK(细胞外信号调节激酶)信号通路,这是一个从细胞表面受体到细胞核内DNA的信号通路。这个通路在许多类型的癌症中会发生功能失调,因此,这项新研究中的许多数据将有希望帮助了解癌症生物学的各个方面,为开发特异性地靶向癌细胞中这一信号通路的新方法指明方向。


 找到移植干细胞可修复心脏机理

11月27日,美国科学家发表一篇关于小鼠实验的论文,文章指出:受伤后移植的干细胞,会以启动“防御”——免疫反应的方式,提高心脏功能。他们的模型所取得的积极效果,表明移植后的细胞会启动急性免疫反应,产生大量特异性巨噬细胞,这些巨噬细胞会改变成纤维细胞的活性,增强受损组织区域的机械特性。

免疫反应被认为是机体对于异己成分或者变异的自体成分,做出的一种“防御”。反应免疫体系中各成员(抗原、免疫物质、免疫细胞、免疫组织)之间相互依赖、相互影响和相互作用的一种免疫学现象。而巨噬细胞则在脊椎动物体内参与了先天性免疫和细胞免疫。

该小鼠实验表明,当注射无活性干细胞或用可激活免疫反应的化学物质给小鼠治疗时,也可取得了相同的效果。研究人员认为,这些结果显示出是因移植干细胞所启动的免疫反应而非干细胞本身发出的信号在帮助心脏修复。


 能控制人类血液干细胞自我更新的特殊蛋白

近日,来自加利福尼亚大学的科学家们通过研究发现了一种特殊蛋白和人类学学干细胞自我更新能力之间的关联,研究者表示,激活该蛋白或能促进血液干细胞在实验室条件下自我更新至少12倍。在体外条件下增殖血液干细胞往往能极大地改善血液癌症(比如白血病)和多种遗传性血液疾病的治疗选择。研究人员通过制造缺失自我更新能力的血液干细胞,并监测处于失活状态的基因表达。

他们发现,MLLT3基因的表达与血液干细胞自我更新的潜能密切相关,MLLT3基因所表达的蛋白能为血液干细胞提供必要的指令来使其能够维持自我更新的能力,其能通过与其它调节性蛋白协同作用来保持血液干细胞的重要部分在细胞分类时能正常发挥作用。这项研究中,研究人员所开发的新方法能将血液干细胞暴露在这种小分子中,并插入了活性的MLLT3基因,这种新方法能有效产生所有血液细胞类型并能维持其自我更新的能力。更重要的是,MLLT3基因能够以一定的安全速率来维持血液干细胞的自我更新,这些血液干细胞无法获得任何危险的特性,比如大量增殖、突变或产生诱发白血病风险的异常细胞等。

后期研究人员还将对此继续深入研究,以便其能在临床条件下安全使用。


造血干细胞移植可逆转视神经脊髓炎     

在一项新的临床研究中,来自美国西北大学费恩柏格医学院和梅奥诊所的研究人员报道造血干细胞移植可逆转一种使人衰弱的神经系统疾病——视神经脊髓炎(neuromyelitis optica)。这种疾病导致一半的患者在确诊后5年内失明和失去行走的能力。大多数患者在接受造血干细胞移植5年后保持良好。论文第一作者、西北大学费恩柏格医学院医学教授、免疫疗法与自身免疫疾病负责人Richard Burt博士说,“在这之前的治疗方法均未导致AQP4持续消失,或者让患者免于治疗。造血干细胞移植和药物治疗之间存在明显的区别。造血干细胞移植改善了患者的神经功能障碍和生活质量。他们的病情好转,而且这种疾病标志物在移植后长达五年的时间里消失了。”

造血干细胞移植的目标是让有缺陷的免疫系统正常运转。造血干细胞取自患者的骨髓或血液,然后他们的免疫系统被化疗彻底摧毁。接下来,将他们的造血干细胞重新引入患者体内,然后它们在体内迁移到骨髓中,从而让他们的免疫系统重置。


揭秘机体自我反应性免疫细胞生长发育分子机制

近日,一项刊登在国际杂志Science Immunology上的研究报告中,来自隆德大学的科学家们通过研究发现了控制小鼠机体B1细胞生长的特殊机制,相关研究结果有望帮助理解特定类型癌症和自身免疫性疾病发生的原因。

B1细胞是一种自我反应性的B细胞亚型,B1细胞有助于进行自我清理,这样炎症就不会在体内产生了,免疫系统有着非常严格的质量控制机制,其能消除其它自我反应性的细胞来预防自身免疫性疾病的发生。

研究者Joan Yuan教授表示,发现了一种特殊的蛋白质形式的机制,其能允许B1细胞的产生。这种蛋白质就是Lin28b,如果蛋白质缺失的话,B1细胞的发育就会受损,但如果其过度表达的话,成体小鼠机体中的B1细胞就会成熟。

研究者指出,生命开始时的所有环境接触都有助于机体形成终生免疫系统的信号。研究人员所鉴别出的特殊蛋白能够通过允许特定自我反应性细胞的产生,来塑造免疫系统的形成,这种长寿的B1细胞池对于重编程毕生的免疫系统至关重要,其还能帮助调节自身免疫性疾病和癌症的发生。


参考资料

Hamilton, William B., et al. “Dynamic Lineage Priming Is Driven via Direct Enhancer Regulation by ERK.” Nature News, Nature Publishing Group, 6 Nov. 2019.

Vagnozzi, Ronald J., et al. “An Acute Immune Response Underlies the Benefit of Cardiac Stem-Cell Therapy.” Nature, 27 Nov. 2019, doi:10.1038/s41586-019-1802-2.

Calvanese, Vincenzo, et al. “MLLT3 Governs Human Haematopoietic Stem-Cell Self-Renewal and Engraftment.” Nature News, Nature Publishing Group, 27 Nov. 2019, www.nature.com/articles/s41586-019-1790-2.

Burt, Richard K., et al. “Autologous Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Neuromyelitis Optica.” Neurology, Wolters Kluwer Health, Inc. on Behalf of the American Academy of Neurology, 29 Oct. 2019, n.neurology.org/content/93/18/e1732.

Stijn Vanhee, Hugo Akerstrand, Trine Ahn Kristiansen, et al. Lin28b controls a neonatal to adult switch in B cell positive selection, Science Immunology(2019). DOI:10.1126/sciimmunol.aax4453

Lynn, R.C., Weber, E.W., Sotillo, E. et al. c-Jun overexpression in CAR T cells induces exhaustion resistance. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1805-z


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